索尔克研究所的研究人员发现，HDAC抑制剂通过靶向成纤维细胞(负责肿瘤周围致密疤痕组织的细胞)来有效治疗胰腺癌。这种方法既减缓了肿瘤的生长，又减少了成纤维细胞的激活，为对抗这种难以治疗的癌症提供了一种新的策略。来源:SciTechDaily.com

　　索尔克大学的研究人员发现，一种抗癌疗法可以阻止成纤维细胞的激活，成纤维细胞通常在胰腺肿瘤周围形成保护屏障。

　　胰腺癌是最致命的癌症之一，只有大约八分之一的患者在确诊后存活5年。这些令人沮丧的数据在一定程度上是由于大多数胰腺肿瘤周围都有一层厚厚的、几乎无法穿透的纤维化或疤痕组织，这使得药物很难进入并摧毁癌细胞。

　　胰腺癌治疗的突破

　　现在，索尔克研究所的研究人员有了一个重大发现。他们发现，HDAC抑制剂(一种抗癌药物)可以通过改变成纤维细胞的激活来有效治疗胰腺癌。成纤维细胞在肿瘤周围形成疤痕组织屏障。

　　这项新研究发表在2023年12月6日的《自然通讯》上。

　　胰腺癌细胞(绿色)微环境中癌症相关成纤维细胞(洋红色)的丰度。资料来源:索尔克研究所

　　“事实证明，这些药物既能打击肿瘤本身，也能打击肿瘤周围的纤维化组织。“这可能是一种非常有效的治疗胰腺癌的方法，通常很难达到，”资深作者罗纳德·埃文斯教授说，他是索尔克基因表达实验室的主任，也是分子和发育生物学的主席。

　　成纤维细胞在胰腺癌中的作用

　　作为对胰腺新肿瘤的反应，胰腺通常会激活成纤维细胞——支持大多数器官结构的结缔组织细胞。当成纤维细胞从静止状态转变为活跃状态时，会在癌细胞周围形成一层厚厚的疤痕组织。虽然这种正常的保护机制可以帮助隔离癌症并防止其扩散，但成纤维细胞也会产生信号分子，肿瘤本身可以利用这些信号分子生长。

　　“在大多数胰腺癌的情况下，成纤维细胞既扮演着好的角色，也扮演着坏的角色，”该论文的资深科学家和共同通讯作者迈克尔·唐斯说。“这是一把双刃剑。”

　　HDAC抑制剂对成纤维细胞的影响

　　在这项新的研究中，研究小组探索了一种被称为组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂的实验性抗癌药物对成纤维细胞的影响。hdac改变了细胞内DNA的三维结构，使得其他分子更容易或更难以进入和读取DNA的某些片段。因此，靶向hdac可以防止细胞对其行为做出重大改变，例如癌细胞的失控生长。但是这些药物是如何对所有类型的细胞起作用的还不是很清楚。

　　在对分离细胞的实验中，研究人员发现HDAC抑制剂阻止成纤维细胞被激活并支持肿瘤。

　　左起:戴杨、加布里埃拉·埃斯特帕、露丝·余、托尼·亨特、迈克尔·唐斯、安妮特·阿特金斯、李宇文斌、梁高阳、迪伦·纳尔逊和罗纳德·埃文斯。资料来源:索尔克研究所

　　HDAC抑制剂研究的前景

　　“使用HDAC抑制剂实际上做了两件事——它既抑制了从成纤维细胞到癌细胞的生长信号，又减少了成纤维细胞的实际激活和积累，”Evans实验室的第一作者兼副研究员梁高阳说。

　　在小鼠实验中，研究人员发现一种实验性HDAC抑制剂，恩替诺他，既能降低胰腺肿瘤周围成纤维细胞的激活，又能减缓肿瘤的生长。当研究人员分析胰腺癌患者的数据时，他们发现了类似的现象:患者肿瘤周围纤维化组织中HDAC1的水平越高，结果就越差。

　　“这与我们在细胞和老鼠身上看到的结果是一致的，”唐斯说。“如果成纤维细胞中有更多的HDAC活性，结果就会更糟。另一方面，如果抑制hdac，效果会更好。”

　　癌症治疗的未来方向

　　由于HDAC抑制剂通过阻止细胞激活某些遗传程序而起作用，研究人员想知道受药物影响的DNA片段与成纤维细胞激活最相关。他们发现了HDAC抑制剂阻止表达的几个基因，这表明新药可以针对这些基因来阻止成纤维细胞被激活，从而促进癌症的生长和纤维化。

　　该研究的合著者、埃文斯实验室的高级研究科学家安妮特·阿特金斯(Annette Atkins)说:“过去一直存在一些问题，即针对成纤维细胞治疗胰腺癌是好事还是坏事，因为人们已经证明，如果你完全去除成纤维细胞，实际上会使癌症更具侵袭性。”“但我们的研究结果表明，我们不必摆脱它们;只是限制它们的激活是有益的。”

　　需要做更多的工作来确定如何最好地将HDAC抑制剂输送到胰腺肿瘤周围的致密纤维化组织，以及如何将它们与其他癌症治疗方法最有效地结合起来。

　　参考文献:“抑制间质I类hdac抑制胰腺癌进展”2023年12月6日，Nature Communications。DOI: 10.1038 / s41467 - 023 - 42178 - 6

　　该论文的其他作者是Tae Gyu Oh, Nasun Hah, Yu Shi, Morgan L. Truitt, Corina E. Antal, Annette R. Atkins, Yuwenbin Li, Antonio F. M. Pinto, Dylan C. Nelson, Gabriela Estepa, Senada Bashi, Ester Banayo, Yang Dai, Ruth T. Yu, Tony Hunter和Salk的Dannielle D. Engle;加州大学圣地亚哥分校的hervev Tiriac;科茨代尔荣誉健康中心的科里·弗雷泽;翻译基因组研究所的Serina Ng, Haiyong Han, Daniel D. Von Hoff;以及悉尼大学的克里斯托弗·里德尔。

　　这项工作得到了Lustgarten基金会(包括奖552873)、Don and Lorraine Freeberg基金会、Ipsen Bioscience、Stand Up To Cancer-Cancer Research UK-Lustgarten基金会胰腺癌梦之队研究基金(su2s - aacr - dt -20-16)、Ruth L. Kirschstein国家研究服务奖(F32CA217033)、生命科学研究基金会奖学金、Damon Runyon癌症研究基金会(DRG-2244-16)、美国国立卫生研究院(CA082683)、5T32CA009370)，以及威廉·伊萨科夫研究基金会。

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